Les tréponèmes ne se transmettent pas par voie respiratoire ni par voie digestive (alimentaire ou hydrique), donc il n'y a aucun risque de contamination oro-fécale.

La syphilis est une maladie sexuellement transmissible, strictement humaine. Les patients se contaminent à partir des chancres génitaux, anaux ou accessoirement buccaux de leurs partenaires ainsi que par les lésions cutanéo-muqueuses de la phase secondaire.

Le risque de transmission manuportée à partir d'objets potentiellement contaminés est inexistant. En revanche, la transfusion de sang d'un donneur atteint de syphilis primo-secondaire peut transmettre la maladie; ce qui impose un dépistage sérologique de la syphilis chez tout donneur de sang.

La transmission materno-fœtale se fait par voie hématogène transplacentaire. Le risque de contamination du fœtus augmente en fonction de l'âge gestationnel (risque élevé au-delà de 16 à 20 semaines d'aménorrhée) et diminue en fonction de l'ancienneté de l'infection maternelle.