La détection du tréponème dans les lésions est peu sensible, de même que la recherche des IgM.

En revanche, un titre du VDRL 4 fois supérieur à celui de la mère, de même qu'une ascension du taux d'anticorps entre 2 sérums successifs sont très évocateurs d'une syphilis congénitale.

L'exploration comporte par ailleurs une ponction lombaire, une radiographie des os longs, une numération-formule et un bilan hépatique.