Baclofène (LIORESAL®)

Structure chimique du Baclofène (enantiomère R à gauche et enantiomère S à droite)

Le Baclofène est un agoniste des récepteurs GABA de type B[1] (GABA-B) qui sont à fois centraux et périphériques. Le R-Baclofène est l'isomère actif, car il a une affinité 3 fois supérieure au mélange racémique pour le récepteur GABA-B.

Le rôle clé du récepteur GABA-B dans la physiopathologie de la pharmacodépendance a été mis en évidence. Notamment, sa dysfonction a été objectivée dans la dépendance alcoolique et est responsable des comorbidités anxieuses et d'un allongement de la durée du syndrome de sevrage. Il est aussi impliqué dans le processus de rechute.

Les agonistes GABA–B en général, et le Baclofène en particulier, atténuent la libération de dopamine dans le noyau accumbens[2] et l'aire tegmentale ventrale[3]. Ainsi, la réponse conditionnée produite par différentes drogues (alcool, cocaïne, méthamphétamine, morphine, héroïne, nicotine...), est atténuée ou supprimée.

Son action repose vraisemblablement sur une conjonction d'un effet anticraving c'est à dire un meilleur contrôle des pulsions (et éventuellement d'un effet anti-obsessionnel), d'une indifférence aux effets de l'alcool et aux signes contextuels associés à sa consommation, et d'un effet anxiolytique (l'anxiété favorisant la rechute). Cela est actuellement très discuté dans la littérature, et le restera vraisemblablement tant que ne seront mis pas à disposition des données issues d'essais de longue durée sur des gros effectifs.

Le Baclofène bénéficie d'un statut particulier. Cet ancien traitement (commercialisé en 1974 comme traitement de contractures d'origine neurologique) n'a pas d'AMM dans le traitement de la dépendance à l'alcool. Cependant, sa prescription dans cette dernière indication s'est progressivement installée en France dans les suites du bruit médiatique provoqué par la parution de l'ouvrage (« Le dernier verre ») d'un médecin s'étant auto-traité par ce médicament, le Docteur Olivier Ameisen.

Malgré l'absence d'évidence scientifique suffisante pour justifier (à ce jour) une AMM, l'ANSM admet la possibilité de son usage. D'ailleurs, le 3 Juin 2013, lors d'un colloque qui s'est tenu à l'hôpital Cochin à Paris, le directeur général de l'ANSM, Dominique Maraninchi, a annoncé qu'une "recommandation temporaire d'utilisation" (RTU), valable 3 ans, serait accordée au baclofène dans le traitement de la dépendance à l'alcool.

Afin d'objectiver dans le cadre d'essais contrôlés et à une posologie suffisante l'efficacité thérapeutique du Baclofène en vue de l'obtention d'une AMM dans le traitement de l'alcoolo-dépendance, l'ANSM a récemment autorisé la conduite de 2 essais thérapeutiques : l'Etude Bacloville (Avril 2012) et l'étude Alpadir (Octobre 2012). Les résultats de ces études sont toujours attendus à ce jour.

Effets indésirables :

Les effets indésirables les plus fréquents sont : sédation, somnolence, faiblesse et/ou douleurs musculaires, nausées, sécheresse de la bouche, baisse de la tension artérielle, vertiges, problèmes respiratoires, diarrhée, maux de tête, insomnies, confusion mentale, spasmophilie.

Précautions d'emploi :

  • évaluation de la fonction rénale avant le début du traitement.

  • augmentation progressive des doses chez les épileptiques et les insuffisants rénaux.

  • encadrement médical rapproché pendant la phase de montée posologique : 1 visite par semaine ou toutes les 2 semaines (selon le potentiel de dérapage du patient ou l'existence d'un terrain à risque).

  • n'autoriser les doses supplémentaires, à visée anxiolytique que chez des patients dont l'aptitude à gérer le traitement a été évaluée.

  • traiter les facteurs prédisposant au risque de rechute pour éviter les interactions Baclofène-alcool.

  • déconseiller l'arrêt brutal du traitement.

  1. Récepteurs GABA de type B

    Les récepteurs GABA-B, se présentent sous 2 formes de dimères : GABA-B R1 et GABA-B R2, liés aux protéines G. Ils sont présynaptiques et postsynaptiques.

    L'activation des récepteurs GABA-B présynaptiques diminue la libération du GABA et de divers autres médiateurs.

    L'activation des récepteurs GABA-B postsynaptiques module l'ouverture de canaux potassium, ce qui entraîne une sortie de potassium intracellulaire et par conséquent une hyperpolarisation membranaire.

  2. Noyau accumbens

    Le noyau accumbens, aussi connu sous le terme latin nucleus accumbens septi (qui signifie noyau appuyé contre le septum), est un ensemble de neurones situés à l'intérieur de la zone corticale prosencéphale. Il semble qu'il joue un rôle important dans le système de récompense, le rire, le plaisir, la dépendance, la peur et l'effet placebo.

  3. Aire tegmentale ventrale

    L'aire tegmentale ventrale (ATV) est constituée par un groupe de neurones localisés dans le mésencéphale. Ces neurones, qui contiennent de la dopamine, se projettent vers de nombreuses régions du cerveau en deux grandes voies : le système mésocortical et mésolimbique.

    L'ATV fait partie du système de récompense. Elle est impliquée dans la motivation et certains processus cognitifs. Elle est également impliquée dans des pathologies comme l'addiction aux drogues et certains troubles psychiatriques.

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