Le pneumocoque est capable d'acquérir un phénotype de résistance à différentes molécules de la famille des β-lactamines. Ces souches sont appelées Pneumocoque de Sensibilité Diminuée à la Pénicilline (PSDP).

L'acquisition de la résistance est un phénomène purement chromosomique et correspond à une modification des cibles, les PLP (Protéines de Liaison à la Pénicilline) de haut poids moléculaire. Leur modification résulte de la recombinaison génétique, par transformation naturelle, des gènes codant ces PLP avec des gènes homologues de Streptocoques oraux génétiquement proches (S. mitis, S. oralis).

Le phénotype de résistance et les différentes molécules touchées sont fonctions du type et du nombre de PLP touchées.