Médicaments antitumoraux dérivés du Platine

Schématiquement, les adduits de platine provoquent une distorsion de la double hélice d'ADN : ils vont perturber à la fois les processus de réplication et de transcription de l'ADN.

Les adduits de platine participent au blocage de la transcription selon trois principaux mécanismes :

Inhibition de l'ARN polymérase II

La déformation de l'ADN provoquée par les adduits bifonctionnels est responsable d'une impossibilité pour la polymérase de progresser le long de l'ADN.

Détournement de facteurs de transcription

À titre d'exemple, le facteur hUBF^[1] impliqué dans la transcription des ARN ribosomaux, possède une forte affinité pour les adduits de platine : la séquestration de ce facteur par les adduits entraîne une diminution de sa disponibilité pour sa cible habituelle.

Augmentation de la rigidité du nucléosome

Les adduits de platine contribuent à diminuer la mobilité de la chromatine (indispensable à la transcription). Parmi les complexes utilisés en thérapeutique, l'OXALIPLATINE semble posséder la plus forte affinité pour la chromatine

Tout comme l'ARN polymérase, les ADN polymérases peuvent être freinées par les adduits de platine. Deux éventualités :

• Cas des ADN polymérases réplicatives (Pol δ, ε) : le fonctionnement de ces enzymes est totalement bloqué par l'obstacle ;

• Cas des ADN polymérases translésionnelles (Pol β) : leur site actif, plus large que celui des précédentes, permet à ces enzymes de franchir des lésions même volumineuses. Si les polymérases translésionnelles sont capables de poursuivre la réplication de l'ADN au delà de l'adduit de platine, ces enzymes ne permettent pas d'assurer une copie rigoureuse du matériel nucléaire, ce qui peut être à l'origine de mésappariements de bases entre brins complémentaires.