L'association de C3G ou de fluoroquinolone systémique à un aminoside est utilisée pour le traitement des infections sévères, chez les patients présentant des facteurs de risque particuliers (âge, pathologie sous-jacente, immunodépression...). Ce type d'association est habituellement synergique, permettant d'obtenir un effet bactéricide plus précoce et plus intense. L'association n'est généralement pas prolongée plus de 48 à 72 h, compte tenu de la toxicité des aminosides (oto- et néphro-toxicité), liée à une accumulation lors de traitements prolongés.

Pour le traitement des infections sévères, telles que les bactériémies, on recourt habituellement à un traitement par voie parentérale. C'est vrai, pour ce qui concerne les C3G, les formes orales (cefpodoxime, céfixime) n'étant pas utilisées dans ce contexte. Pour les fluoroquinolones systémiques, les formes orales et parentérales présentent une bio-équivalence et, sauf impossibilité pratique (ex. vomissements), la forme orale est donc privilégiée.

Outre la contre-indication chez l'enfant en période de croissance, du fait des risques d'altération des cartilages de conjugaison, chez l'adulte, les contre-indications principales des fluoroquinolones sont les antécédents de tendinopathie, l'exposition au soleil et aux U.V., la grossesse et les déficits en G6PD. Selon les molécules, il existe également diverses associations médicamenteuses contre-indiquées ou déconseillées, surtout avec la ciprofloxacine (théophylline, antivitamines K...).

La résistance clinique aux fluoroquinolones relève le plus souvent d'un phénomène de mutation génétique, provoquant une altération de la cible de l'antibiotique (ADN-gyrases - topo-isomérase IV). La résistance par acquisition de gène plasmidique, codant pour une protéine protectrice de la cible de l'antibiotique, reste actuellement de faible niveau, a priori sans incidence clinique. Elle peut cependant contribuer à accroître le niveau de résistance d'une souche déjà partiellement résistante par suite d'une mutation.

Les C3G sont actives essentiellement sur des bactéries à Gram négatif comme les entérobactéries, Haemophilus, Neisseria... et pour certaines C3G (ex : ceftazidime) sur Pseudomonas et Acinetobacter. Les C3G parentérales, en particulier la ceftriaxone, sont également utilisées dans le traitement de certaines infections par bactéries à Gram positif, telles que les méningites à pneumocoque ; elles font partie des β-lactamines les plus actives sur des souches de pneumocoque de sensibilité diminuée par modification de cible (P.L.P.).

Contrairement à la cefriaxone, le cefpodoxime (cefpodoxime proxétyl ou ORELOX) est une céphalosporine administrée par voie orale. Ses indications se limitent aux infections bronchiques, ORL et bronchopulmonaires à bactéries sensibles, principalement en pathologie communautaire.