Proportions des divers adduits Pt/ADN
Les proportions relatives des adduits formés par les complexes de platine utilisés en clinique sont indiquées dans le tableau suivant.
CISPLATINE | CARBOPLATINE | OXALIPLATINE | |
|---|---|---|---|
Adduits intrabrins | 1,2-GG : 65 % 1,2-AG : 25 % 1,3-GXG : 5-10 % | 1,2-GG : 30 % 1,2-AG : 16 % 1,3-GXG : 5-10 % | 1,2-GG : 3-8 % 1,2-AG : 1-3 % 1,3-GXG : 4-11 % |
Adduits interbrins + monoadduits | 2 % | 4 % | 4-17 % |
CISPLATINE
Les lésions les plus courantes induites par le cisplatine sont essentiellement des pontages intrabrins : les pontages entre deux Guanines adjacentes (1,2-GG), ou entre une Adénine et une Guanine (1,2-AG) représentent environ 90 % du platine lié. La préférence de formation des adduits 1,2-GG s'explique par la plus forte réactivité de la Guanine, comparativement à l'Adénine : la position N7 de la guanine est considérée comme la plus nucléophile.
CARBOPLATINE
Il est à noter que le carboplatine forme les mêmes adduits que le cisplatine, mais dans des proportions différentes (les adduits de type 1,2-GG sont deux fois moins nombreux avec le carboplatine)
OXALIPLATINE
Les adduits formés par l'oxaliplatine se répartissent en divers pontages intra- et interbrins. Deux remarques concernent les adduits intrabrins entre deux guanines adjacentes (adduits de type 1,2-GG) :
d'un point de vue quantitatif, ces adduits sont minoritaires dans le cas de l'oxaliplatine (< 8 %), contrairement au cisplatine.
d'un point de vue qualitatif, les déformations de l'ADN sont pratiquement identiques à celles observées avec le CISPLATINE.
Bien que les adduits d'OXALIPLATINE soient moins nombreux que dans le cas du CISPLATINE, ils possèdent un potentiel cytotoxique supérieur à l'égard de nombreuses cellules tumorales. Ce profil pharmacologique particulier a été attribué au caractère hydrophobe ainsi qu'à l'effet stérique généré par le groupement DACH (ce motif réalise un remplissage du grand sillon de l'ADN) : en faisant saillie dans le grand sillon de l'ADN, le groupement DACH pourrait gêner l'approche de certaines macromolécules impliquées dans la reconnaissance des adduits d'OXALIPLATINE. Cette hypothèse a été avancée pour expliquer l'inertie de l'OXALIPLATINE vis-à-vis du système de réparation des mésappariements (MMR).
