Les β-lactames

Un autre caractère important pour bien comprendre la suite du cours est la très grande fragilité du cycle bêta-lactame, que nous avons déjà évoquée, et qui conditionne toute la chimie de ces antibiotiques. Cette fragilité conduit très facilement à la destruction de la molécule et ainsi à la perte de toute activité biologique. C'est probablement en raison de cette fragilité que Fleming, qui ne maîtrisait pas la chimie, n'a jamais réussi à isoler la pénicilline.

On note tout d'abord une instabilité vis-à-vis des attaques nucléophiles : l'attaque a lieu au niveau de la cétone intracyclique, conduisant à l'ouverture du cycle.

On note ensuite une instabilité vis-à-vis des attaques électrophiles : cette fois l'attaque se fait au niveau de l'atome hétérocyclique de soufre du cycle thiazolidine.

Remarque : Cette dégradation en milieu acide est toutefois fortement influencée par la nature du groupement R. porté par la chaîne latérale en 6. La sensibilité sera d'autant plus grande que la chaîne est électrodonneuse.

Cette instabilité se traduit par une sensibilité en milieu acide.

Ce type d'attaque attaque conduit à l'ouverture simultanée du beta-lactames et du cycle thiazolidine, puis à un réarrangement moléculaire pour former l'acide pénicillique

Remarque 1: Il faut donc là aussi prendre garde aux conditions d'extraction et ne pas travailler à un pH trop acide qui pourrait conduire à une inactivation de la molécule.

Remarque 2: Cette instabilité en milieu acide signifie également que la molécule ne pourra pas être administrée par voie orale en raison d'une dégradation au niveau gastrique.

Enfin, il faut aussi souligner l'hydrolyse possible de la fonction amide extracyclique de la chaîne latérale qui peut se faire :

• soit par voie enzymatique (pénicilline acylase)

• soit par voie chimique douce

et qui a pour résultat l'obtention du 6-APA, qui sert de matière première pour la production des pénicillines d'hémisynthèse.